2021年11月8日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--2021年11月5日，博锐生物官微宣布，其申报的SIRPα抗体BR105的临床试验申请已获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。SIRPα抗体、CD47抗体、SIRPα融合蛋白为CD47/SIRPα通路的三种路径。BR105注射液是博锐生物自主开发的靶向SIRPα的人源化单克隆抗体。其是SIRPα的常见基因型，可阻断SIRPα与其配体CD47的相互作用，解除“别吃我”信号，从而激活巨噬细胞发挥肿瘤吞噬作用，实现抗肿瘤免疫治疗。SIRPα(也称为信号调节蛋白α、CD172a或SHPS-1)是表达于巨噬细胞、单核细胞、树突细胞、粒细胞等髓系细胞表面的跨膜蛋白，只在有限的正常组织中表达。相对低剂量的抗SIRPα抗体就足以阻断肿瘤细胞的CD47-SIRPα信号通路，具有成本上的巨大优势。相比之下，其主要配体CD47高表达于多种实体瘤以及血液瘤细胞上，并在正常细胞表面也广泛表达，在一定程度上限制了CD47在治疗癌症方面更多的可能。CD47/SIRPα信号与肿瘤的进展和转移密切相关，是肿瘤逃避免疫监控的重要机制之一。因此，靶向CD47/SIRPα是实现抗肿瘤免疫治疗的有效策略。BR105通过靶向SIRPα抑制CD47/SIRPα信号通路，可避免靶向CD47带来的血液毒性，安全性更优。靶向SIRPα可通过激活髓系细胞从而激活先天免疫反应，并且可桥接先天免疫与适应性免疫，因此，BR105具有与PD-1抗体、PD-L1抗体等T细胞免疫检查点抑制剂联用的潜力，有望解决临床上PD-1/PD-L1抑制剂面临的耐药和不响应问题。另外一方面，BR105可与靶向肿瘤相关抗原(TAA)抗体发挥协同作用，进一步增强TAA抗体介导的免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。截至目前，全球范围内尚无靶向SIRPα的单克隆抗体药品上市。值得一提的是，除了BR105外，博锐生物正在全面布局下一代免疫靶点，其在研管线已高达20多个。其中，在CD73、SIRPα等肿瘤免疫热门靶点的研发具有领先优势，多个项目已进入临床试验阶段。▲ 博锐生物自身免疫疾病领域在研管线（图片来源：博锐生物官网）▲ 博锐生物肿瘤领域在研管线（图片来源：博锐生物官网）CD47是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，是癌细胞为了避免被巨噬细胞吞噬而发出的“don’t eat me(别吃我)”信号，属于一种新型的免疫检查点。2009年，斯坦福大学的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登两篇文章，详细的阐述了分布在细胞表面的CD47的作用，发现了“别吃我”的信号。他的研究团队发现，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，当CD47与其巨噬细胞上的受体SIRPα结合时，发出“别吃我”的信号，使肿瘤细胞免于巨噬细胞的免疫攻击，实现免疫逃逸。▲ CD47靶点示意图（图片来源：bpsbioscience）针对这一问题，研究人员基于通过阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，阻止肿瘤免疫逃逸的作用机制，已研发出不少靶向CD47的单抗/融合蛋白药物。但是由于CD47也主导着正常红细胞在体内的平衡与清除，因此严重贫血反应仍然是该靶点上的药物需克服的问题。靶向SIRPα-CD47信号通路的治疗药物包括以下4类：CD47抗体、SIRPα融合蛋白、SIRPα抗体以及SIRPγ融合蛋白。CD47抗体是最早和最常见的切入点。▲ 24款国内CD47靶向药物（图片来源：Armstrong）医麦课堂将携手全球生命科学领域的先行者Cytiva（思拓凡）开展系列直播课程，第1课将于11月9日 19:30-20:40线上开课，期待与更多业内同行探讨和交流。
1.https://mp.weixin.qq.com/s/wdMP5bbmoQIZucoBqf_3LA
2.https://mp.weixin.qq.com/s/mtnUwNHu-jXGUeRk3irl6A
3. http://www.bioraypharm.com/about/
声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。